引言：為幫助醫療器械注冊申請人更好地理解法規、規章、指導原則等配套文件的要求，本文對2022年上海市體外診斷試劑注冊申報的發補問題進行了統計，對發補中的常見問題進行了歸類與剖析，以幫助申請人提高注冊申報資料的科學性與合規性，提高企業獲取注冊證的效率。

一、2022年上海市第二類體外診斷試劑注冊常見發補問題統計

2022年，上海市體外診斷試劑首次注冊的技術審評發補率為92.53%。變更注冊發補率為64.34%，延續注冊發補率為21.88%

按照《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第122號）》中的申報資料架構，將發補內容進行了歸類和整理。首次注冊發補內容的發補率見下表。

二、2022年上海市第二類體外診斷試劑首次注冊常見發補問題分析

（一）產品綜述常見發補問題

1.產品綜述

產品綜述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括產品組成、原材料的來源及制備方法、主要生產工藝、檢驗方法等方面。如：反應模式中未明確清洗次數、孵育時間等具體參數，未明確膠乳及緩沖液的具體信息，未提供原材料質量標準，生產工藝流程圖不完整等；申報材料與前后不一致、前后矛盾。如綜述部分描述的溯源鏈與申報資料中實際使用的溯源鏈不一致；描述不同包裝規格之間的差異中，未說明不同規格型號試劑的適用機型；含人源性材料的組分，未提供對有關傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體的檢測并予以說明。

2.包裝描述

部分產品包裝描述不清晰，或未提供包裝的形狀和材料信息。

3.研發歷程

部分產品存在已獲證同類產品，但企業未提供申報產品與已獲證產品的異同。

4.與同類和/或前代產品的比較

在比較申報產品與同類產品和/或前代產品的材料中，部分企業比對項目不夠全面，在技術原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方面有所遺漏。

5.預期用途

預期用途不符合產品類別、分析物測值與臨床適應癥關系論證不充分、未提供臨床適應癥支持文獻等。

6.申報產品上市歷史

部分產品在其他國家或地區已上市批準，但企業未提供上市歷史相關信息。

7.其他需說明的內容

企業未提供檢測系統的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質控品、校準品、獨立軟件等基本信息等。對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，部分企業未能提供注冊證編號和國家藥監局官方網站公布的注冊證信息。對于暫未獲證已定型的儀器，企業未能提供儀器已定型的證據。

（二）非臨床資料常見問題

1、產品技術要求常見問題

產品技術要求主要問題為未按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求進行編寫。具體表現在：性能指標的制定缺乏評估依據，或遠低于行業標準；性能指標的檢驗方法缺乏科學依據或提供信息不全，如空白樣品信息、檢測用樣品濃度未規定；部分性能的檢驗方法與研究資料所采用的方法不一致；產品規格劃分不規范。

2、產品檢驗報告常見問題

注冊檢驗報告中的技術要求與產品技術要求中的指標或檢測方法發生實質性變化;有國家標準品發布的，未使用國家標準品作為參考物質進行正確度評估。

3、分析性能研究常見問題

產品性能研究是體外診斷試劑產品研發階段的核心內容。充分、合理地對分析性能進行評估是產品有效性的基礎，因此應予以重點關注。分析性能研究主要涉及的問題主要有：1）評估方法的科學性存在問題。如：準確度評估中采用相對偏差法評估準確度指標時，未采用具有互換性的有證參考物質，公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本作為參考物質。又如，校準品不確定度未考慮特定不確定度分量（如穩定性），干擾和交叉反應所測試的物質不全面等。2）采用的試劑、樣本信息不充分。如樣本信息、稀釋液信息、配置方法等未進行說明，未提供配套使用的校準品、質控品信息等。3）評估項目不完整。較常見的遺漏項目為中間精密度、再現性的評估，檢出限、定量限的評估，以及基質效應的研究。4） 性能指標設定不合理。如精密度指標低于行業標準、線性偏差過大且無法說明設定理由等。5）計算過程和統計方法有錯誤、擬合參數未提供等。

4、穩定性研究常見問題

1）穩定性試驗設計不完整。如未考慮樣本穩定性、校準頻率、復溶穩定性、機載穩定性等；2）方案描述不清晰：如未說明產品儲存中的環境條件，如溫度、濕度、光照和機械保護等；3）未說明暴露的最差運輸條件等；4）穩定性研究方案中的指標要求、檢驗方法與其他申報材料不一致。如與產品技術要求、檢驗報告存在不一致等。

5、陽性判斷值或參考區間常見問題

1）在參考個體的選擇標準方面：未根據申報產品個性化定義“健康”人群；排除標準不明確等。2）在樣本采集與處理方面：未明確樣本的來源、樣本保存條件、檢測時間、采樣時間等基本信息等。3）在數據分析方面：未采用合理的統計分析方法進行離群值的判定；未對不同亞組之間的差別進行統計學分析等；參考區間的單側界值或雙側界值未依據臨床意義設定等。

（三）臨床評價資料常見問題

1、對比試劑的選擇方面：未對比對試劑的基本原理、性能指標、陽性判斷值、參考區間等進行比對分析；未充分考慮可比性、方法學、預期用途、參考區間、性能指標、樣本類型等因素，如對比試劑線性范圍不能覆蓋考核試劑、比對試劑與待評價為不同方法學，且未給出解釋；未提供對比試劑說明書，或提供的說明書不清晰、不完整；

2、研究用臨床樣本方面：樣本背景信息不清晰，如未明確樣本的采集時間、檢測時間、干擾因素等；樣本保存條件與產品說明書聲稱條件不一致；樣本濃度無法覆蓋檢測范圍，如未包含檢測范圍高、低限樣本；未對干擾樣本進行評價；未提供抗凝劑信息等。

3、試驗管理及統計分析方面：臨床綜述內容不完整，缺少臨床評價地點、實驗人員及職責的信息，未見樣本編盲信息及試驗質量控制情況；未提供待評價試劑與對比試劑醫學決定水平處的偏倚評價分析，未對離群值進行合理分析等。（四）產品說明書和標簽樣稿常見問題

產品說明書是重要的設計開發輸出技術文件之一，申請人應根據產品特點及臨床預期用途編寫說明書，以便使用者獲取準確信息，確保體外診斷試劑在臨床使用中的安全、有效性。從日常技術審評情況來看，體外診斷試劑說明書在編寫上還存在很多問題。產品說明書部分的常見問題有：未按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》格式要求進行編寫；【預期用途】未準確表述臨床適應癥和背景情況；【主要組成成分】未列明試劑盒包含的全部組分，校準品和質控品未說明主要組成成分及其生物學來源；【適用儀器】僅注明型號，未明確儀器生產廠家；【樣本要求】未明確保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等；【儲存條件及有效期】未明確是否有環境濕度、避光條件的要求等；【檢驗方法】描述不規范，如未提供校準品使用說明、未明確兩種擬合方式的異同和使用條件等；【參考區間】未明確參考區間確定的基本信息，如樣本量、人群特征等；【檢驗結果的解釋】未說明最大稀釋倍數；【檢驗方法的局限性】對試驗結果產生影響的因素描述不完整；【產品性能指標】與申報資料研究結果不完全一致；【注意事項】提示信息不充分，含人源、動物源性物質，未給出具有潛在感染性的警告等。

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